Le mercredi 6 mars 2024, Madame Michelle PIROTTE, titulaire d'un Master en Médecine et d’un Certificat de formation à la recherche en sciences médicales, présentera l'examen en vue de l'obtention du grade de Doctorat en sciences médicales, sous la direction de Monsieur Yves BEGUIN et de Monsieur Frédéric BARON.

Cette épreuve consistera en la défense publique d'une thèse intitulée : 

"Detailed investigation of erythropoiesis and iron metabolism in the context of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation".

Le jury sera composé de :

André GOTHOT (Président), Renaud LOUIS (Secrétaire), Frédéric BARON, Yves BEGUIN, Marianne FILLET, Béatrice GULBIS (ULB), Olivier HERMINE (Hôp. Necker), Edouard LOUIS.

Résumé de la thèse

Métabolisme du fer et érythropoïèse sont intimement liés, tant l’importance du fer est déterminante pour la production de globules rouges, et tant l’érythropoïèse est essentielle dans la régulation de l’hepcidine, chef d’orchestre du métabolisme du fer. La découverte de l'hepcidine et de ses mécanismes de régulation a considérablement amélioré nos connaissances sur le métabolisme du fer. La production d’hepcidine est augmentée en cas de surcharge en fer ou d'inflammation et diminuée lors de carence en fer ou pendant une érythropoïèse activée. L'érythroferrone (ERFE), découverte en 2014 par l’équipe du Professeur Ganz, est sécrétée par les érythroblastes en réponse à l’érythropoïétine (EPO), est le régulateur érythroïde négatif de l'hepcidine. 

La greffe de cellules hématopoïétiques entraîne des modifications importantes de l'érythropoïèse et du métabolisme du fer.  Dans un premier temps, nous avons étudié l'érythropoïèse et le métabolisme du fer après greffe allogénique chez 70 patients randomisés entre un traitement à l'érythropoïétine (EPO) ou pas d'EPO, en mesurant en série l'hepcidine, l'ERFE, la CRP (inflammation), le récepteur soluble de la transferrine (sTfR, érythropoïèse), le fer sérique et la saturation de la transferrine (Tsat ; fer pour l'érythropoïèse) et la ferritine (stocks de fer). Nous avons identifié des facteurs biologiques et cliniques associés aux taux sériques d'hepcidine et d'ERFE. L'ERFE sérique était globalement corrélée avec le sTfR et les réticulocytes et inversement avec l'hepcidine. Des analyses multivariées ont montré que le déterminant majeur de l'ERFE était l'érythropoïèse (sTfR, réticulocytes ou Epo sérique). L'hepcidine pré-greffe était associée à des transfusions antérieures de globules rouges et à la ferritine. Après la transplantation, les principaux déterminants de l'hepcidine étaient le statut en fer (ferritine à tous les moments et Tsat au jour 56) et l'érythropoïèse (sTfR ou réticulocytes ou ERFE), tandis que l'impact de l'inflammation était moins clair et que les paramètres cliniques n’exerçaient aucune influence détectable. L'hepcidine est restée significativement plus élevée chez les patients ayant une ferritine pré-greffe élevée par rapport à ceux qui avaient une ferritine basse. Après greffe allogénique avec ou sans traitement à l'EPO, des altérations significatives de l'hepcidine surviennent entre la période pré-greffe et le jour 180 post-greffe, en corrélation avec le statut en fer et inversement avec l'ERFE érythroïde. De plus, nous avons appuyé l’origine érythroïde de l’ERFE en montrant une corrélation positive entre les taux d’ERFE et ceux des réticulocytes et des sTfR.

Une ferritine sérique élevée avant la greffe est associée à une faible survie globale et à de mauvais résultats cliniques chez les patients après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques. Des niveaux élevés d'hepcidine avant la greffe sont également associés à une faible survie globale, mais les facteurs qui l'influencent ont été peu étudiés. 

Dans cette deuxième partie réalisée sur une cohorte de 502 patients allogreffés au CHU de Liège entre 1999 et 2012 ; nous avons premièrement identifié les facteurs biologiques et cliniques déterminant les taux de ferritine et d'hepcidine pré-greffe. Ensuite, nous avons étudié et comparé l’impact pronostic des taux d'hepcidine et de ferritine avant la greffe sur différents outcomes post greffe : survie globale et sans progression, récupération hématologique des 3 lignées et taux de transfusions en globules rouges et plaquettes, toxicités précoces liées au conditionnement, infections, maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique, second cancer. Nous avons incorporé différents paramètres cliniques pré-greffe et biologiques (pré- et post-greffe) au sein de modèles multivariés pour déterminer les facteurs de risque statistiquement significatifs de ces complications. Nous avons aussi recherché les facteurs biologiques et cliniques qui influencent la ferritine à différents temps. Enfin, la cohorte a été divisée en fonction des quartiles d'hepcidine ou de ferritine sérique avant la greffe pour comparer, sur un suivi de 10 ans, l’incidence cumulée des différentes toxicités.